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新聞網(wǎng)訊 近日，我校藥學(xué)院藥理學(xué)系董輝教授團(tuán)隊(duì)在結(jié)腸癌研究領(lǐng)域取得重要研究進(jìn)展，相關(guān)研究成果以“NCX1 interacts with TRPA1 to promote cell proliferation and tumorgrowth of colon cancer via disruption of calcium homeostasis”為題發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊《Journal of Advanced Research》(中國(guó)科學(xué)院期刊1區(qū)top期刊，IF=11.4)。該研究由藥學(xué)院碩士研究生周立勇和周國(guó)龍共同完成，董輝和郭瑞紅老師為共同通訊作者，青島大學(xué)為唯一完成單位。

細(xì)胞漿內(nèi)Ca²⁺信號(hào)（[Ca²⁺]_cyt）的異常在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中至關(guān)重要。Na⁺/Ca²⁺交換器1（NCX1）作為雙向Na⁺和Ca²⁺轉(zhuǎn)運(yùn)體，可在Ca²⁺進(jìn)入或排出模式下工作，而瞬時(shí)受體電位錨蛋白1（TRPA1）作為可滲透Ca²⁺的細(xì)胞膜通道，能夠介導(dǎo)Ca²⁺內(nèi)流。二者在維持腫瘤細(xì)胞的[Ca²⁺]_cyt穩(wěn)態(tài)及其腫瘤細(xì)胞的命運(yùn)中均發(fā)揮關(guān)鍵作用。盡管已有研究表明NCX1和TRPA1與某些腫瘤的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，但它們?cè)诮Y(jié)腸癌發(fā)病機(jī)制中的潛在作用尚未被闡明。該團(tuán)隊(duì)首次揭示了NCX1與TRPA1的偶聯(lián)機(jī)制及其在結(jié)腸癌發(fā)展中的關(guān)鍵作用。

既往對(duì)細(xì)胞膜上可滲透Ca²⁺的通道與腫瘤細(xì)胞命運(yùn)的研究，多關(guān)注于單一離子通道蛋白的作用。然而，在真實(shí)世界里細(xì)胞膜上表達(dá)多種離子通道和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白并同時(shí)發(fā)揮功能效應(yīng)。例如，已知TRPA1通道開放會(huì)導(dǎo)致過量Ca²⁺內(nèi)流，從而促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡，但未能解釋結(jié)腸癌細(xì)胞膜上的TRPA1通道蛋白表達(dá)及功能明顯增強(qiáng)，為何結(jié)腸癌卻依然能夠發(fā)生發(fā)展這一關(guān)鍵事實(shí)。在國(guó)家自然科學(xué)基金委和青島大學(xué)的支持下，董輝教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過長(zhǎng)期系統(tǒng)性研究，首次提出了“鈣信號(hào)動(dòng)態(tài)平衡模型”：盡管TRPA1通道開放會(huì)導(dǎo)致過量Ca²⁺內(nèi)流，但大部分內(nèi)流的Ca²⁺通過NCX1鈣外排機(jī)制又被排出細(xì)胞。這種精密的偶聯(lián)機(jī)制，使[Ca²⁺]_cyt處于適當(dāng)濃度而維持在一個(gè)“促癌窗口”—使腫瘤細(xì)胞內(nèi)的Ca²⁺信號(hào)持續(xù)激活下游致癌信號(hào)通路卻又不足以觸發(fā)細(xì)胞凋亡。這不僅完美解釋了為何共定位在結(jié)腸癌細(xì)胞膜上的TRPA1和NCX1蛋白表達(dá)及功能平行增強(qiáng)，而且發(fā)現(xiàn)了一條腫瘤細(xì)胞逃逸凋亡的全新機(jī)制及其生存策略。當(dāng)阻斷NCX1的Ca²⁺排出模式或TRPA1通道時(shí)通過抑制下游信號(hào)通路ERK1/2和β-catenin的特異性磷酸化，從而發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞的增殖作用。這一成果顛覆了傳統(tǒng)認(rèn)知，證明離子通道并非孤立的功能單元，而是構(gòu)成了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的‘信號(hào)樞紐’。這一創(chuàng)新視角將會(huì)推動(dòng)腫瘤治療進(jìn)入“離子通道靶向時(shí)代”。盡管目前對(duì)NCX和TRP通道的研究在腫瘤學(xué)領(lǐng)域仍處于初期階段，但它們蘊(yùn)含的研究潛力有望在腫瘤治療中實(shí)現(xiàn)新的突破